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Foro IP & IT – patentes de células madre

En la última sesión del Foro IP & IT, Lídia Casas (Bioquímica y Técnico de Patentes del Centre de Patents de la Universitat de Barcelona) abordó el novedoso tema de la patentabilidad de las células madre, que plantea preguntas complejas desde múltiples perspectivas (éticas, legales, de salud pública, de configuración de incentivos a la innovación…).

Tras una introducción sobre conceptos técnicos básicos, la presentación se centró en la reciente sentencia del TJUE de 18 de octubre de 2011 sobre células madre (“Caso Brüstle”). La patente objeto del procedimiento en el que se planteó la cuestión prejudicial se refiere a células madre neuronales, a sus procedimientos de obtención a partir de células madre embrionarias y a su utilización para fines terapéuticos.

La cuestión prejudicial planteada, básicamente, versa sobre la interpretación del artículo 6 c) de la Directiva 98/44/EC:

1. ¿Qué se entiende por “embrión humano” según el artículo 6 c)?” ¿Qué estadios de desarrollo están comprendidos? ¿Entra en el concepto de embrión las células madre obtenidas a partir de embriones en estadio de blastocisto? (embriones en este estadio son en la práctica los más utilizados para obtener las células )

2. ¿Qué se entiende por “uso de embriones humanos para aplicaciones industriales o comerciales”? ¿Incluye el uso para investigación científica?

3. Si la utilización de embriones humanos no está reivindicada pero es necesaria para llegar a la invención reivindicada (por ejemplo, se reivindica un producto cuya obtención exige la previa destrucción del embrión humano), ¿puede utilizarse una línea celular intermedia, o también está excluido de patentabilidad?

Con respecto a la primera cuestión, el Tribunal proporciona una definición en línea con la práctica de la EPO (establecida en decisiones como la G 2/06, Caso WARF, que también se analizó durante la sesión): el concepto “embrión humano” comprende todo óvulo humano fecundado, toda estructura apta para iniciar este proceso (aquí entraría el concepto de clonación) y todo óvulo no fecundado estimulado para dividirse mediante partenogénesis.

Ahora bien, según señaló la ponente, el Tribunal no responde a si el concepto de embrión entran las células madre obtenidas a partir de embriones en estadio de blastocisto, sino que lo deja a la determinación del Juez nacional, a la luz de los avances de la ciencia. Tal como se subrayó en la presentación, este es el punto crucial de la cuestión, en la medida en que el blastocisto es la principal fuente de células madre embrionarias pluripotentes.

Sobre este punto se planteó cierto debate en el turno de preguntas posterior a la presentación, con la pregunta de si lo que el Tribunal está dejando a la determinación del Juez nacional es la definición del “blastocisto” en sí mismo considerado, o más bien la cuestión de si las células que se extraigan a partir del blastocisto son aptas para iniciar el proceso de desarrollo de un ser humano, y por tanto están excluidas de patentabilidad.

Sobre la segunda cuestión prejudicial, el Tribunal establece que la exclusión de patentabilidad para fines industriales o comerciales establecida por el artículo 6.2 c) de la Directiva también alcanza a la utilización con fines de investigación científica, con las precisiones que realiza en los puntos 40 a 46 de la Sentencia, cuestión también en línea con la práctica de la EPO hasta el momento.

Respecto a la tercera cuestión, las células madre derivadas de líneas celulares intermedias, el Tribunal responde que la invención de que se trate estará excluida de patentabilidad si la información técnica objeto de la solicitud de patente requiere la destrucción previa de embriones humanos o su uso como materia prima, sea cual sea el estadio en el que estos se utilicen, y con independencia de que en la descripción no se mencione la utilización de embriones humanos.

La presentación terminó con una breve referencia a las normas sobre investigación en células madre, que no deben confundirse con las normas que regulan la patentabilidad. La legislación es muy distinta entre los Estados Miembros: por ejemplo, en España, Reino Unido y Suecia es bastante permisiva y permite la fecundación in vitro y la transferencia nuclear (la clonación para obtener líneas celulares). Por otra parte, en Estados como Italia o Alemania sólo se permite trabajar con líneas de células madre embrionarias humanas importadas.

En España el marco legal que regula la investigación con células madre está configurado, básicamente, por dos leyes: la Ley 14/2006, de 26 de mayo, de técnicas de reproducción humana asistida y la Ley 14/2007, de 3 de julio, de investigación biomédica. Es importante tener en cuenta que el ámbito objeto de investigación permitido por estas leyes es más amplio que el ámbito de patentabilidad establecido por la Ley de Patentes.

Ana Benetó Santa Cruz

En el debate se plantearon varias preguntas que recogemos aquí y que la ponente ha tenido la amabilidad de contestar a continuación detalladamente:

  • En un programa de fecundación, ¿qué se suele hacer en la práctica con los embriones sobrantes? ¿Qué posibilidades da la Ley 14/2006?

(Lídia Casas) La Ley 14/2006, Capítulo III Artículo 11 puntos 3 y 4 establece que:

3. Los preembriones sobrantes de la aplicación de las técnicas de fecundación in vitro que no sean transferidos a la mujer en un ciclo reproductivo podrán ser crioconservados en los bancos autorizados para ello. La crioconservación de los ovocitos, del tejido ovárico y de los preembriones sobrantes se podrá prolongar hasta el momento en que se considere por los responsables médicos, con el dictamen favorable de especialistas independientes y ajenos al centro correspondiente, que la receptora no reúne los requisitos clínicamente adecuados para la práctica de la técnica de reproducción asistida.

4. Los diferentes destinos posibles que podrán darse a los preembriones crioconservados, así como, en los casos que proceda, al semen, ovocitos y tejido ovárico crioconservados, son:

(a) Su utilización por la propia mujer o su cónyuge.

(b) La donación con fines reproductivos.

(c) La donación con fines de investigación.

(d) El cese de su conservación sin otra utilización. En el caso de los preembriones y los ovocitos crioconservados, esta última opción sólo será aplicable una vez finalizado el plazo máximo de conservación establecido en esta Ley sin que se haya optado por alguno de los destinos mencionados en los apartados anteriores.

  • Las dudas que plantea la Sentencia del Caso Brüstle, ¿se refieren al blastocisto en sí mismo considerado, o a las células que se obtengan del blastocisto?

(Lídia Casas) Para profundizar en los puntos conflictivos de la decisión del TJUE, tuve la oportunidad de hablar con una experta en líneas de células madre embrionarias, la Dra. Begoña Aran, que me clarificó muchas dudas científico-técnicas. He podido llegar a las siguientes conclusiones que comparto aquí con vosotros. Evidentemente lo que sigue son opiniones personales a partir de la decisión del TJUE y del Case Law de la EPO:

¿Cómo se realiza técnicamente la derivación de líneas de células madre?

 Más del 90% de las líneas de células madre derivan de embriones en estadio de blastocisto. Las otras pueden derivar de estadios anteriores. En el blastocisto las células son pluripotentes. El blastocisto está formado por una estructura externa y una masa celular interna. La masa celular interna formará el feto. La capa de células externas muy delgada llamado trofoblasto nutre al blastocisto y formará la parte embrionaria de la placenta.

Para la derivación de una línea se extrae la masa celular interna. Normalmente se extrae TODA la masa celular. Por lo tanto implica la destrucción del embrión. Normalmente no se extraen unas cuantas células de la masa interna para derivar una línea celular (no habría destrucción del embrión). Esto se podría hacer pero con menos eficiencia que lo anterior.

Desde estadios anteriores del embrión también se pueden derivar líneas de células madre pero no es frecuente (poco eficiente). Estos estadios serían el de mórula (hasta 8 células) y estadios anteriores donde las células son todas iguales y totipotentes (en mórula también son totipotentes).

El estadio de mórula llega hasta unas 8 células. Estas células están en forma de células individuales (blastómeros). Cuando hay más de 8 células, estas compactan en una estructura para formar el blastocisto (ya no son blastómeros individuales) por lo que es complicado extraerlas en este estadio intermedio después de las 8 células y antes de pasar a blastocisto.

La derivación de líneas de células se hace a partir de embriones congelados. El estadio en el que se congela el embrión puede variar. Puede estar en estadio de blastocisto o en un estadio previo. Si están en un estadio previo, se cultiva hasta que está en estadio de blastocisto y de allí se deriva la línea celular.

Comentarios a los puntos de la decisión del TJUE donde se trata el “blastocisto”:

Punto 37. Por lo que se refiere a las células madre obtenidas a partir de un embrión humano en el estadio de blastocisto, corresponde al juez nacional determinar, a la luz de los avances de la ciencia, si son aptas para iniciar el proceso de desarrollo de un ser humano y si, por consiguiente, quedan incluidas en el concepto de «embrión humano» en el sentido y a los efectos de la aplicación del artículo 6, apartado 2, letra c), de la Directiva.

Técnicamente, las células madre obtenidas a partir del blastocisto (la masa interna del blastocisto) NO son aptas para iniciar el proceso de desarrollo de un ser humano. Para iniciar el proceso de desarrollo de un ser humano se necesitaría de la estructura externa (trofoblasto) que origina la placenta; es decir, se necesitaría el blastocisto intacto entero.

Por lo tanto, “las células madre obtenidas a partir de un embrión humano en el estadio de blastocisto” (actualmente) NO “serían aptas para iniciar el proceso de desarrollo de un ser humano” y por consiguiente, NO quedarían “incluidas en el concepto de «embrión humano» en el sentido y a los efectos de la aplicación del artículo 6, apartado 2, letra c), de la Directiva.”

Según lo anterior, estas células NO estarían excluidas de patentabilidad.

En relación a lo anterior, todavía me queda una duda: Independientemente de lo anterior, para obtener estas células a partir del blastocisto, tenemos que destruirlo. En esta situación, a la vista de la decisión G2/06 de la EPO, no serían patentables células madre si hay destrucción del embrión. Pero acabamos de decir que estas células derivadas del blastocisto no estarían incluidas dentro del concepto “embrión humano” del artículo 6.2(c). Por lo tanto estaríamos destruyendo algo que no es considerado un embrión. Si juntamos G2/06 y la decisión del TJUE estas células madre podrían ser patentables porque no hay destrucción del “embrión humano” tal y como entiende este concepto en el Art. 6.2(c) por el TJUE. Espero que decisiones posteriores clarifiquen este punto.

Punto 48. Esta cuestión se plantea con ocasión de un asunto relativo a la patentabilidad de una invención relativa a la producción de células progenitoras neuronales, que supone la utilización de células madre obtenidas a partir de un embrión humano en el estadio de blastocisto. Pues bien, de las observaciones presentadas al Tribunal de Justicia se desprende que la extracción de una célula madre de un embrión humano en el estadio de blastocisto implica la destrucción de dicho embrión.

Técnicamente esto no es cierto. “La extracción de una célula madre de un embrión humano en el estadio de blastocisto” NO tiene porque “implicar la destrucción de dicho embrión”.

Si el objetivo es derivar una línea de células madre como hemos comentado antes, normalmente sí se destruye el embrión porque se utiliza TODA la masa interna del blastocisto. Pero si el objetivo es extraer UNA (o varias, no todas) células madre de un blastocisto, no se destruye el embrión.

En el diagnóstico preimplantacional, el objetivo es analizar qué embrión no es portador de la enfermedad para implantarlo en la madre. Por lo tanto, el análisis se hace sobre cada embrión obtenido por fecundación in vitro. Para el análisis se extraen una o dos células del embrión (blastómeros) y naturalmente no se destruye el embrión porque si éste es no portador de la enfermedad será el que se implantará para formar un ser humano. Normalmente el diagnóstico se hace en un estadio previo al blastocisto en el que el embrión tiene de 6-8 células. En estadio de blastocisto normalmente no se hace este análisis.

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Finalmente, adjuntamos links a algunos documentos relevantes citados durante la sesión:

-                     Decisión de la EPO de 25 de noviembre de 2008 (Caso WARF): http://www.epo.org/law-practice/case-law-appeals/pdf/g060002ex1.pdf

-                     Sentencia del TJUE de 18 de octubre de 2011: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:62010CJ0034:ES:HTML

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“Priority review voucher”: incentivos para desarrollar medicamentos para enfermedades olvidadas

En la cuarta sesión del Foro IP & IT Alfonso Calles nos habló del llamado priority review voucher, un incentivo para el desarrollo de medicamentos destinados a enfermedades olvidadas de muy reciente aplicación en Estados Unidos que de momento no existe en Europa.

Para lanzar un medicamento innovador al mercado son necesarias inversiones muy significativas tanto en términos de dinero como de tiempo (se tardan como mínimo 10 años aproximadamente en lanzar un medicamento innovador al mercado), inversiones que tradicionalmente vienen compensándose con el derecho de exclusiva por 20 años que otorga la patente. Además, dadas las particularidades del sector farmacéutico (como el marco regulatorio existente), la vida efectiva del derecho de patente se ve efectivamente reducida, motivo por el cual desde hace años se vienen buscando mecanismos de compensación como los CCPs.

En determinadas situaciones, el incentivo que ofrece el sistema de patentes tal cual existe no resulta suficiente para fomentar la innovación en el sector farmacéutico: ocurre, por ejemplo, con las enfermedades huérfanas (que afectan a 1 paciente por menos de 2.000 habitantes en la UE) y con las enfermedades olvidadas (que afectan a más de 1.000 millones de pacientes desatendidos en países menos desarrollados que no podrían pagar el tratamiento).

Ya existen algunos incentivos para el desarrollo de medicamentos para estos tipos de enfermedades, pero no están resultando ser del todo efectivos, sobre todo con las enfermedades olvidadas. Además, presentan algunos inconvenientes como la falta de predictibilidad (en el caso de las subvenciones), o la litigiosidad (en el caso de la extensión de la duración de la patente, al retrasar la entrada de los genéricos).

Estos incentivos son de tipo push (suponen proporcionar fondos en las fases iniciales de desarrollo de un medicamento) y de tipo pull (incentivos basados en el mercado: suponen “premiar” los resultados de la investigación, con mecanismos como las extensiones de los derechos de patente).

El priority review voucher es un incentivo de tipo pull, aprobado en Estados Unidos a finales del año 2009, a raíz de un artículo publicado en el año 2006 en la revista Health Affairs por David Ridley, Henry Grabowski y Jeffrey Moe, profesores de la Universidad de Duke. Esencialmente, está destinado al lanzamiento de nuevos medicamentos para enfermedades olvidadas.

En Europa, de momento, no existe este incentivo, aunque el propio Alfonso Calles y el profesor David Ridley ya están investigando para analizar su posible implementación.

El mecanismo del priority review voucher se basa en los siguientes pasos:

1. Una entidad investigadora (por ejemplo, un laboratorio farmacéutico, individualmente o con otras entidades como universidades) desarrolla un medicamento para el tratamiento de una enfermedad olvidada.

2. Se registra en la FDA, en el caso de Estados Unidos - en Europa, se registraría en la Agencia Europea del Medicamento (“EMA”) – y se obtiene la autorización de comercialización.

3. Además, si la enfermedad olvidada a la que se destina el medicamento se incluye en la lista de enfermedades a las que se aplica este incentivo (por poner solo un ejemplo, la malaria), se concede a la entidad el priority review voucher.

4. La entidad investigadora puede vender a un tercero el voucher (lo cual, por otra parte, podría generar un círculo virtuoso de nueva investigación).

5. El comprador del voucher lo presenta ante la FDA (EMA), consiguiendo acelerar la fase burocrática de la concesión de una autorización de comercialización para un segundo medicamento. No se acelera, por el contrario, la fase de tests clínicos.

6. De aplicarse este sistema en Europa, el comprador del voucher podría también solicitar la fijación del precio de referencia en los distintos Estados Miembros para este segundo medicamento de forma acelerada.

Así, se consigue lanzar el segundo medicamento al mercado unos meses antes. Precisamente en este ahorro de tiempo reside el valor del incentivo: el laboratorio podrá obtener ventas antes y la exclusividad de la patente se prolongará considerablemente.

Ahora bien, la prolongación no es “a futuro” (como ocurre con otros incentivos como las extensiones pediátricas), sino que afecta a las “fases tempranas” de concesión de autorizaciones de comercialización y de fijación de precios de referencia, en su caso. De esta manera, nunca se pospone la caducidad prevista de la patente, por lo que no afecta al lanzamiento de genéricos.

De momento, como test case, en 2009 se concedió un voucher a Novartis en Estados Unidos, esencialmente para poder probar el sistema e identificar sus principales puntos conflictivos.

Actualmente, en el Congreso estadounidense se ha introducido un nuevo proyecto de ley con el objetivo de mejorar el sistema del incentivo.

Durante el debate posterior a la presentación de Alfonso Calles se identificaron varias cuestiones muy interesantes en relación con el voucher: una de las principales fue el hecho de si este incentivo verdaderamente puede garantizar la accesibilidad a los medicamentos que se aprueben para enfermedades olvidadas. 

Aunque esta cuestión tendrá que ser perfilada por el legislador, una posibilidad que se mencionó fue la de establecer la obligación de que un porcentaje del pago por obtener el voucher se transfiera a un fondo que pueda ser administrado por un tercero (fundaciones, ONGs, etc.) para asegurar la distribución del medicamento.

En cualquier caso, se adopte el mecanismo que se adopte, es muy importante no perder de vista que un incentivo como el voucher no solo debe ayudar al desarrollo de la innovación, sino que también debe garantizar la accesibilidad.

Ana Benetó Santa Cruz

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Incentivos para desarrollar fármacos de las denominadas enfermedades olvidadas

La comercialización de un medicamento innovador suele requerir más de diez años de investigación y complejas tramitaciones administrativas con un coste aproximado de mil millones de euros.

Esto hace financieramente inviable desarrollar medicamentos específicos para los más de 1.000 millones de personas —la mayoría, habitantes de países en vías de desarrollo— que sufren enfermedades olvidadas como la malaria, la tuberculosis y la enfermedad de Chagas.

Gobiernos, fundaciones y la propia industria farmacéutica intentan romper este círculo vicioso a través de una combinación de incentivos de tipo push (que subvencionan la investigación) y de tipo pull (que aseguran la remuneración de los resultados obtenidos mediante la extensión de la patente o de la exclusividad de los datos clínicos).

A finales del año 2009, se implantó en Estados Unidos un novedoso incentivo basado en las fuerzas del mercado, el priority review voucher (PRV). Este incentivo no requiere subvenciones ni retrasa la entrada de los medicamentos genéricos. La pregunta que nos hacemos es si también Europa adoptará este novedoso incentivo.

El PRV contribuirá a la creación de nuevos nichos de investigación y transferencia de tecnología para la industria farmacéutica, start-ups y universidades, así como a progresar en el cumplimiento de uno de los Objetivos de Desarrollo del Milenio de las Naciones Unidas más ambiciosos: la mejora de las condiciones de salud en los países menos desarrollados.

De todo ello hablaremos el próximo jueves 17 de marzo en el Foro IP & IT.

http://www.esade.edu/posderecho/esp/foros_posderecho/ip_it

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